Drogi peptidi huma ġeneralment definiti bħala polimeri komposti minn bonds amide b'inqas minn 40 residwi ta 'aċidu amminiku.Minħabba l-attività għolja tar-riċettur u s-selettività ta 'mediċini peptidi b'riskju baxx ta' effetti sekondarji, kien hemm interess qawwi fil-peptidi mill-industrija farmaċewtika.Matul dan il-perjodu, kien hemm ukoll ħafna mediċini stilla, li kienu prinċipalment ikkonċentrati fl-industrija tal-mard metaboliku, bħal GLP-1 analogu somalutide, gastric inhibitory peptide (GIP) glucagon-like peptide-1 (GLP-1) tesiparatide u doppju ieħor -agonisti tar-riċetturi.Barra minn hekk, biż-żieda ta 'drogi PDC u RDC.Fil-preżent, il-metodi ta 'preparazzjoni ta' mediċini polipeptidi jinkludu prinċipalment sinteżi kimika u fermentazzjoni bijoloġika.Il-bijofermentazzjoni tintuża prinċipalment biex tipproduċi peptidi twal.Il-vantaġġi huma spejjeż baxxi ta 'produzzjoni, iżda l-inabbiltà li jiġu introdotti aċidi amminiċi mhux naturali fis-sekwenza tal-peptidi u l-inabbiltà li jitwettqu diversi dekorazzjonijiet fuq il-katina tal-peptidi.Għalhekk, l-applikazzjoni tagħha hija wkoll limitata ħafna.Metodi ta 'sinteżi kimika jinkludu sinteżi ta' fażi solida u sinteżi ta 'fażi likwida.Is-sinteżi tal-fażi solida għandha vantaġġ sinifikanti fuq is-sinteżi tal-fażi likwida: jista 'jintuża eċċess ta' materjal għar-reazzjoni biex jiġi żgurat akkoppjar sħiħ.L-aċidi amminiċi żejda, l-aġenti li jinxtorob, u l-prodotti sekondarji jistgħu jitneħħew permezz ta 'operazzjonijiet ta' tindif sempliċi, jevitaw operazzjonijiet kumplessi ta 'wara l-ipproċessar u purifikazzjoni u jtejbu l-effiċjenza tax-xogħol, għalhekk il-metodu ta' sinteżi ta 'fażi solida kien l-aktar użat."Materji primi tas-sinteżi kimika għas-sintesi tal-peptidi jinkludu materjali tal-bidu, reaġenti u solventi."Il-kwalità tagħhom, speċjalment il-kwalità tal-materjal inizjali, jista 'jkollha impatt differenti fuq il-kwalità tal-API.Il-materjal tal-bidu jirreferi prinċipalment għad-derivattivi ta 'aċidu amminiku garantiti għal aċidi grassi modifikati katina peptide, polyethylene glycol, eċċ Bħala frammenti strutturali importanti, huma kklassifikati bħala materjali fl-istruttura API, li hija direttament relatata mal-kwalità tal-API.Għalhekk, għandna niffukaw fuq il-kontroll tal-materjal tal-bidu.
I. Razzjonalizza l-għażla tal-materjal inizjali
L-ICHQ11 jipproponi b'mod ċar li jekk prodott kimiku mibjugħ fis-suq jintuża bħala materja prima inizjali, l-applikant normalment m'għandux għalfejn jiddiskuti r-raġonevolezza tiegħu.Prodotti kimiċi mibjugħa fis-suq ġeneralment jistgħu jintużaw mhux biss bħala materjali tal-bidu għad-drogi, iżda wkoll jistgħu jinbiegħu fi swieq mhux farmaċewtiċi.Komposti personalizzati u sintetizzati ma jappartjenux għall-prodotti kimiċi mibjugħa fis-suq.Għalkemm m'hemm l-ebda suq mhux mediċinali biex jipproteġi l-aċidi amminiċi biex jissodisfa d-definizzjoni ICHQ11 ta 'kimiċi mibjugħa fis-suq, huma kompatti, kimikament distinti u strutturalment ċari, faċli biex jiġu iżolati u purifikati, u jistgħu jiġu identifikati u ttestjati b'metodi analitiċi komuni .Għandhom proprjetajiet kimiċi stabbli u huma faċli biex jinħażnu, jittrasportaw u jiġu sintetizzati
Ii.Kontroll tas-sustanzi rilevanti fil-materjal tal-bidu
L-aċidi amminiċi protettivi msemmija hawn fuq huma inkorporati fl-istruttura tal-API bħala parti strutturali importanti, li hija direttament relatata mal-kwalità tal-API.Għalhekk, għandna nikkontrollaw b'mod strett il-kontenut ta 'impurità fil-materjal inizjali, nifhmu t-trasformazzjoni u t-tneħħija ta' dawn l-impuritajiet fil-proċess stabbilit, u finalment niċċaraw ir-relazzjoni bejniethom u l-impuritajiet fl-API.
Fehim tal-materjali tal-bidu tad-droga polypeptide
It-tielet, ir-residwu tas-solvent fil-materjal inizjali
B'mod ġenerali, minħabba l-ispeċifiċità tal-ġenerazzjoni tal-fażi solida tal-peptidi, se jintuża ammont kbir ta 'solvent biex jitnaddaf ir-reżina tal-peptide wara li jitlesta kull pass ta' akkoppjar ta 'aċidu amminiku u distakkament mill-protezzjoni.Peptidi mhux raffinati miksuba permezz tal-qsim tar-reżina tal-peptidi se jsiru wkoll permezz tal-HPLC u mnixxfa bil-friża.Għalhekk, hemm ftit riskju li l-ammont żgħir ta 'solvent imwaħħal mal-aċidi amminiċi protettivi jitwassal lill-API finali.Madankollu, għandha tingħata attenzjoni speċjali lir-residwi ta 'aċetat, aċetat tal-butil u solventi tal-alkoħol, peress li dawn is-solventi jistgħu jikkawżaw effetti sekondarji b'aċidi amminiċi attivi jew ktajjen ta' peptidi waqt l-akkoppjar attiv ta 'aċidi amminiċi.Pereżempju, waqt l-akkoppjar tal-aċidu amminiku, l-aċidu aċetiku residwu se jirreaġixxi mal-grupp amino espost fuq il-katina tal-peptidi, li jirriżulta fit-tarf magħluq tal-katina tal-peptidi;Matul l-attività tal-aċidu amminiku, is-solvent tal-alkoħol residwu jista 'jirreaġixxi mal-grupp carboxyl attiv, li jwassal għal passivazzjoni tal-aċidu amminiku attiv, inaqqas l-ekwivalenti tal-aċidu amminiku, u finalment jirriżulta f'akkoppjar mhux komplut tal-aċidu amminiku u nuqqas ta' impuritajiet peptidi.Il-kumpanija tikkontrolla l-aċetat tal-butil, l-alkoħol, il-metanol u l-aċidu aċetiku f'COA, billi tieħu aċidu amminiku minn Zheng Yuan Biochemical bħala eżempju.L-istandard għall-butyl acetate kien ≤0.5% butyl acetate, li fil-fatt ġie skopert li kien 0.10%.Skont l-ICHQ3C, l-aċetat tal-butil għal tliet tipi ta 'solventi, issettja l-istandard għal 0.5% jew inqas f'konformità mar-rekwiżiti tal-ICHQ3C, iżda meta wieħed iqis l-aċetilazzjoni amino tal-butyl acetate tista' twassal għar-riskju, tittratta wkoll il-butyl acetate biex tistandardizza r-riċerka , biex jiddeterminaw standards aktar xierqa.
Ħin tal-post: Awissu-29-2023